他是一名医生，每天坐诊、查房、写病历，生活规律得和大多数人没什么两样。唯一的区别是，他得了一种极其罕见的遗传性渐冻症。这种病让他的运动神经元一点点死去，肌肉慢慢失去控制，最终可能连呼吸都变得困难。更棘手的是，他的致病基因突变在遗传性患者中占比不到百分之一，几乎没有药企愿意为这么小的群体投入研发。但就在最近，一项发表于《Med》期刊的研究让事情出现了转机。这名医生接受了一款专门为他一个人设计的RNA药物，一年后，他不仅还在正常上班，反映神经损伤的血液指标也下降了近一半。这不是科幻电影，而是真实发生的“一人一药”故事。
先说说渐冻症本身。它的全名叫肌萎缩侧索硬化症，也就是我们常说的ALS。患者的运动神经元会逐渐死亡，大脑发出的指令传不到肌肉，人就会慢慢失去走路、说话、吞咽甚至呼吸的能力。目前这种病还没有治愈手段，大多数患者确诊后生存期只有三到五年。而这位医生的情况更特殊，他的病根在一个叫CHCHD10的基因上，这个基因负责编码一种维持线粒体功能的蛋白质，一旦变异，就会产生有毒蛋白，专门攻击运动神经元。面对这样的患者，传统的新药研发模式几乎走不通。一款新药从研发到上市，动辄十年时间、数十亿美金，而像他这样携带超罕见突变的患者，全世界可能都找不出几个。药企不是慈善机构，没人愿意做亏本买卖。但梅奥诊所的团队和非营利机构n-Lorem基金会决定换个思路：既然病因明确，那就直接针对他的致病基因，定制一款药。这款药属于反义寡核苷酸疗法，简称ASO。它不改变基因本身，而是像一把“分子剪刀”，精准地切断基因传递的部分合成信号，减少异常蛋白的生成。研究团队从320个候选分子里层层筛选，经过细胞和动物实验的安全性评估，最终敲定了名为nL-CHCHD-001的药物。从研发到真正用到患者身上，花了大约三年时间。治疗过程听起来有些吓人，但实际并不复杂。患者需要在一年内接受6次鞘内注射，也就是通过腰椎穿刺，把药物直接打进脊髓周围的脑脊液里。前三次每次50毫克，后三次增加到75毫克。整个过程中，他没有出现严重的不良反应，只有轻微的头痛和乏力，属于可以接受的范围。一年后的随访结果让人眼前一亮。代表神经损伤的血浆神经丝轻链水平下降了将近一半，回落到了正常区间。这个指标是衡量神经轴突损伤的“金标准”，它的下降意味着神经损伤的速度可能真的被摁住了。与此同时，他的运动功能评分从33分升到了36分，肺活量也从预计值的48%提升到了55%。换句话说，他不仅没恶化，部分功能还出现了好转。不过，冷静的声音同样存在。北京大学第三医院的樊东升教授提醒，这毕竟只是单例研究，没有对照组，很难排除其他因素的干扰。患者在接受治疗后得到了更细致的医疗关照和支持，这些都可能影响结果。而且，这款药采取的是非等位基因选择性策略，也就是说，它在减少突变蛋白的同时，也会降低正常CHCHD10蛋白的表达，长期来看是否有副作用，还需要更长时间的观察。更重要的是，这并不意味着渐冻症被治愈了。药物没有改变致病基因，只是暂时压制了它的表达，患者需要持续给药才能维持效果。而且，这名患者本身属于疾病进展偏慢的亚型，他的好转有多少是药物带来的，有多少是自然波动，目前还说不准。研究者自己也承认，现阶段只能把它看作一个值得关注的积极信号，距离真正的“治愈”还有很长的路。但这项研究的意义，远不止于一个患者的病情变化。它展示了一种全新的药物研发思路：当患者群体小到传统模式无法覆盖时，ASO技术可以在明确遗传靶点后快速调整核酸序列，为极少数人定制专属疗法。n-Lorem基金会成立之初就立志做这件事，他们声称，只要患者携带明确的致病基因突变，就能为其免费设计ASO药物。在此之前，他们已经为多名超罕见病患者定制过药物，而这次是首次在渐冻症领域看到明确的疗效信号。当然，这条路并不平坦。费用是绕不开的难题，为一个人研发一款药，成本可能高达数百万美元，即便有基金会支持，也难以大规模推广。此外，药物如何长期供应、剂量如何调整、正常蛋白减少的长期影响如何评估，都是摆在研究者面前的现实问题。但至少，它证明了“一人一药”不是天方夜谭，而是可以落地的临床实践。对于那不到百分之一的罕见突变患者来说，这束光虽然微弱，却足够照亮前路。也许在不远的将来，当基因检测发现致病位点的那一刻，就意味着有一款量身定制的药物正在赶来的路上。
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